Зидовудин (Oblpharm)

Лекарственная форма: капсулы

Состав: 1 капсула содержит:

активное вещество: зидовудин - 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, магния стеарат.

капсула: желатин, титана диоксид.

Описание: Капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное [ВИЧ] средство.

Фармакодинамика: Противовирусный препарат с высокой активностью против ретровирусов, в том числе и вируса иммунодефицита человека, является аналогом тимидина и относится к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентной блокады обратной транскриптазы. Зидовудин трифосфат имеет структурное сходство с тимидинтрифосфатом, в силу сходства конкурирует с ним за встраивание в растущие цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию ретровирусной ДНК. Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную), при участии соответственно клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы фосфорилируется с образованием моно-, ди - и трифосфатного соединения. Зидовудина трифосфат является ингибитором, а также субстратом для действия реверсивной транскриптазы вируса; опосредует образование вирусной ДНК на матрице вирусной РНК.

Увеличивает количество CD4 клеток (показателей иммунного статуса), повышает способность организма к сопротивляемости инфекции.

Способность ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу альфа человека.
Зидовудин активен в отношении вируса гепатита В и вируса Эпштейна-Барр in vitro; однако при использовании в качестве монотерапии у больных гепатитом В и СПИДом он незначительно подавляет репликацию вируса гепатита В.
Обнаружено, что низкие концентрации зидовудина in vitro ингибируют также многие штаммы Enterobacteriaceae, включая штаммы разных видов Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter и Citrobacter, а также Escherichia coli (при этом у бактерий быстро развивается устойчивость к зидовудину). Активность in vitro в отношении Pseudomonas aeruginosa не установлена. В очень высоких концентрациях (1,9 мкг/мл) подавляет Giardia lamblia, хотя в отношении др. простейших активность отсутствует.

Фармакокинетика: Фармакокинетические параметры зидовудина у детей старше 3 месяцев и у взрослых схожи. Абсорбция - высокая, биодоступность - 60-70%, у новорожденных в возрасте до 14 дней - 89%, старше 14 дней - 61%. Прием с жирной пищей снижает скорость и степень всасывания. Связь с белками плазмы относительно низкая - 34-38%. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) после приема внутрь в сыворотке крови - 30-90 мин, в спино-мозговой жидкости - 1 ч после окончания инфузии.

При назначении внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация в плазме составляет 2 мкг/мл. Объем распределения у взрослых и детей – 1,4-1,7 л/кг (42-52 л/кв.м). Проникает в большинство тканей и жидкостей организма, через плаценту и гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) составляет 15-64% от концентрации в плазме. У детей концентрация в СМЖ – 24% от содержания в плазме. Определяется в амниотической жидкости и в крови плода; концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у матерей во время родов. Обнаруживается в грудном молоке. Накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выделение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем.

В печени происходит конъюгация зидовудина с глюкуроновой кислотой. Основной неактивный метаболит - 3\'-азидо-3\'-дезокси-5\'-О-бета-D-глюко пирануронозилтимидин, период полувыведения (T½) которого при нормальной функции почек - 1 ч, при почечной недостаточности - 8 ч, при анурии - 29-94 ч, при циррозе - варьирует в зависимости от степени печеночной недостаточности и в среднем составляет около 2,4 ч. Конъюгат выводится почками и не обладает противовирусной активностью.

В неизмененном виде выводится почками 14-18% зидовудина, у детей - 30%; в виде глюкуронидов - 60-74%, у детей - 45%. Не кумулирует. T1/2 из клеток – 3,3 ч; из сыворотки крови у взрослых - около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) – 1,4-2,9 ч, при циррозе печени (ЦП) T1/2 варьирует в зависимости от степени выраженности печеночной недостаточности, в среднем составляя 2,4 ч; у новорожденных (матери которых получали зидовудин) - 13 ч. У детей в возрасте от 2 недель до 13 лет T1/2 составляет 1-1,8 ч.

Почечный клиренс – 27,1 мл/мин/кг, у детей – 30,9 мл/мин/кг, превышает КК, что указывает на выведение значительной части препарата с помощью канальцевой секреции.

При хронической почечной недостаточности (ХПН) возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия. У больных ЦП и печеночной недостаточностью возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой.

Показания к применению: В комбинации с другими антиретровирусными средствами применяется для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (старше 3-х лет с массой тела более 14 кг); профилактики профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с ВИЧ-загрязненным материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

Противопоказания: Гиперчувствительность к зидовудину или любому компоненту препарата, нейтропения/лейкопения (числом нейтрофилов ниже 750/мкл), анемия (содержание гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов до 25000/мкл), выраженная ХПН, тяжелая печеночная недостаточность. Дети до 3-х лет и с массой тела менее 14 кг. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые известные факторы риска заболеваний печени.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Зидовудин проникает через плаценту. Не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. При необходимости назначения препарата до 14 недели беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы: Внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг: по 600 мг в сутки в 2-3 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети от 3-х лет с массой тела 14-20 кг: 300 мг в сутки в 2 приема (2 капсулы утром и 1 вечером).

Дети с массой тела 20-30 кг: 400 мг в сутки в два приема.

При снижении содержания гемоглобина на 25% от исходного содержания, числа нейтрофилов на 50% от исходного суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значений. Лечение следует прекратить, если содержание гемоглобина меньше 75 г/л или число нейтрофилов ниже 0,75х109/л.

Профилактика профессионального заражения ВИЧ: 600 мг в сутки в 2-3 приема в течение 4 недель. Химиопрофилактику парентеральной передачи ВИЧ рекомендуется начинать не позднее, чем через 72 часа после возможного инфицирования.

Профилактика трансплацентарной передачи ВИЧ: по 100 мг 5 раз в сутки, начиная с 14 недели беременности, или по 300 мг 2 раза в сутки, начиная с 36 недели беременности до начала родовой деятельности, затем по 300 мг каждые 3 часа до момента отделения ребенка от матери (пересечения пуповины).

Пациенты с нарушением функции печени: при выраженном нарушении функций печени может возникнуть необходимость в коррекции режима дозирования (дозы введения или интервала между приемами доз).

Пациенты с нарушением функции почек: при КК более 10 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При меньшем КК рекомендуемая доза зидовудина составляет 300-400 мг/сутки, но при прогрессировании ХПН может потребоваться дальнейшая коррекция дозы.

Пациенты пожилого возраста: изменений режима дозирования не требуется, однако, следует учитывать инволютивные измененияфункций почек, других систем и органов.

Побочное действие: Со стороны системы крови и кроветворных органов: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, анорексия, извращение вкуса, боли в животе, диарея, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, гепатомегалия со стеатозом, повышение в крови активности "печеночных" ферментов, концентрации билирубина, панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, чувство тревоги, депрессия, астения, судороги.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиалгии, кардиомиопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии, гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение.

Прочие: лихорадка, недомогание, развитие вторичной инфекции, извращение вкуса, озноб, болевой синдром различной локализации.

Следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, анемия, миалгии, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием зидовудина.

Передозировка: Симптомы: усиление проявлений описанных побочных явлений.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: Совместное применение парацетамола с зидовудином увеличивает частоту возникновения нейтропении, по-видимому, вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).

Препараты, ингибирующие ферменты микросомального окисления в печени (ацетилсалициловая кислота, морфин, кодеин, индометацин, вальпроевая кислота, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат) также изменяют метаболизм зидовудина, путем ингибирования активности глюкуронидазы или прямого ингибирования микросомального метаболизма в печени, в связи с чем повышается концентрация зидовудина в плазме.

Одновременное лечение препаратами, обладающими нефротоксическим действием или подавляющими функцию костного мозга (дапсон, пентамидин, пириметамин, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, винкристин, винбластин, доксорубицин, интерферон альфа, ко-тримоксазол), увеличивает риск токсического действия зидовудина.

Пробеницид и другие ингибиторы канальцевой секреции удлиняют Т ½ зидовудина. Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола.

Отмечается синергизм при применении другими противовирусными препаратами (ламивудином) в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток. Рибавирин подавляет фосфорилирование зидовудина до трифосфата, поэтому совместное их использование не рекомендуется.

Ставудин казывает антагонистическое действие зидовудину, поэтому совместное их применение нежелательно.

Рифампицин снижает концентрацию зидовудина в плазме, что может приводить к снижению эффективности последнего, поэтому не рекомендуется применять их одновременно.

Абсорбция зидовудина снижается при одновременном приеме с таблетками кларитромицина, в связи с чем рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, чем 2 часа.

При необходимости проведения антивирусной противогерпетической терапии можно применять ацикловир.

Особые указания: Лечение зидовудином должно проходить под наблюдением врача. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения. При пропуске приема увеличивать последующую дозу не рекомендуется.

Частота развития побочных эффектов связана с дозой и длительностью применения препарата, увеличивается на поздних стадиях заболевания.

Головокружение, слабость, потеря аппетита, диарея, некоторые другие побочные явления, появляющиеся в начале лечения, впоследствии могут уменьшаться и исчезнуть.

Молочнокислый ацидоз и гепатомегалия со стеатозом могут быть выраженными и привести к летальному исходу, поэтому при появлении клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени зидовудин следует отменить.

Во время лечения необходимо проводить систематический контроль картины периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем – 1 раз в месяц.

Гематологические изменения появляются обычно через 4-6 недель от начала терапии (анемия и нейтропения обычно развиваются на фоне высоких доз зидовудина (1,2-1,5 г/сут) у больных со сниженным количеством CD4+ клеток, с тяжелой ВИЧ-инфекцией (при значительном угнетении костномозгового кроветворения до начала терапии). При снижении гемоглобина более чем на 25% или уменьшении числа нейтрофилов белее чем на 50% по сравнению с началом терапии анализ крови проводят чаще.

Необходимо производить систематический биохимический контроль функционального состояния печени: в первые 3 месяца лечения – каждые 2 недели, затем – не реже 1 раза в месяц.

При одновременном назначении зидовудина и любого из препаратов, обладающих нефро- или миелотоксическим действием, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели.

В процессе лечения следует контролировать изменения в иммунном статусе больных. У больных, получающих препарат, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь.

С особой осторожностью следует назначать препарат больным с почечной и печеночной недостаточностью, а также пожилым больным; в этих случаях рекомендуется коррекция режима дозирования в зависимости от динамики концентрации препарата в крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении зидовудина и препаратов, способных изменять его метаболизм в печени. Применение препарата у беременных возможно в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами: В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска: По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения: В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: Отпускают по рецепту.